Son birkaç yıldır ,aslında  yıllardır bilinen bir gerçek dikkat çekmeye başladı. Çeşitli epidemiyolojik çalışmalar dinlenmedeki  kalp hızının sağlıklı bireylerde, hipertansiflerde, koroner arter hastalarında ve kalp yetmezliği olan hastalarda  hem total hem de kardiyovasküler mortalite için risk belirleyici olduğunu göstermişti. Diğer taraftan beta bloke edici ilaçların özellikle miyokard infarktüsü sonrası dönemde kullanımının total mortalite ve ani ölümü azaltıcı etkisinde kısmen kalp hızındaki yavaşlamanın rolü olduğunun gösterilmiş olması araştırıcıların  konuya ilgisini artırdı. Özellikle CIBIS II çalışmasında kalp hızındaki düşüşün kalp yetmezliği olan hastalarda hem yaşam süresi hem de hastaneye yatışlarla paralellik göstermesi beta bloke edicileri yan etkileri nedeniyle yeteri dozda alamayan  ya da çeşitli tıbbi nedenlerle kontraindikasyonu olan  hastaların kalp hızını yavaşlatıcı bir ilaçtan yararlanabileceği düşüncesini oluşturdu.

 

Ivabradin,  sadece sinüs düğümündeki uyarı çıkaran hücrelerde bulunan   If  kanallarını seçici olarak bloke ederek  diyastolik depolarizasyonu  ve kalp hızını yavaşlatmaktadır. Bu anlamda halen klinik kullanıma giren türünün ilk örneği olan bir ilaç özelliği taşımaktadır. Ivabradinin güvenirliği birçok çalışmada kanıtlanmıştır .  Atriyoventriküler ileti üzerine olumsuz etkisinin olmadığı , kardiyolojide kullanılan ilaçlarla etkileşmediği ve daha da önemlisi beta bloke edici ilaçlarla birlikte de kullanılabileceği bilinmektedir.

 

Deneysel ve klinik çalışmalardan gelen veriler kalp hızı artışının koroner arter hastalarında miyokard iskemisinin en önemli tetikleyicisi olduğunu , kalp hızını düşürmenin iskemiyi önlemede ve semptomları azaltmada artık kabul edilmesi gereken bir strateji olduğunu ortaya koymuştur.  Küçük ölçekli birçok çalışma ivabradin ile kalp hızını düşürmenin kararlı angina pektorisli hastalarda klinik ve elektrokardiyografik düzelme   ve sol ventrikül sistolik işlevi bozuk olan koroner kalp hastalarında miyokardın kasılma gücünde düzelme sağladığını göstermiştir. Bu veriler ivabradinin sol ventrikül işlev bozukluğu olan  yüksek riskli koroner kalp hastalarında yaşam süresi ve kardiyovasküler olaylarüzerine olumlu etkisi olabileceğini düşündürmüştür. Bu konu daha önce geniş ölçekli bir çalışmada değerlendirilmemiştir. Beta bloke ediciler ve non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri ile elde edilen kalp hızı azalmasının bu gurup hastada  mortalite ve kardiyovasküler olaylar üzerine olan olumlu etkisi bu ilaçların başka olası etkileri nedeniyle sadece kalp hızına bağlanamaz.  İvabradin diğer kardiyak işlevleri etkilememesi nedeniyle kalp hızının yüksek risk taşıyan , sol ventrikül işlev bozukluğu bulunan kararlı koroner kalp hastalarında kalp hızını düşürmenin etkisini araştırmak için en uygun seçenek gibi görünmektedir. Bu düşüncelerle BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If  inhibitor ivabradine in patients  with coronary disease and left-ventricUlLar dysfunction ) çalışması  tasarlanmıştır .

 

BEAUTIFUL çalışması içinde Türkiye’nin de bulunduğu uluslararası, çok merkezli,randomize,çift –kör, plasebo kontrollü bir çalışma olarak 33 ülkede  781 merkezde  yapılmıştır. Çalışma kararlı koroner arter hastalığı olup sol ventrikül işlev bozukluğu bulunan ve bu nedenle kardiyovasküler olaylar açısından  yüksek risk taşıyan  hastalarda ivabradin ile kalp hızını düşürmenin kardiyovasküler mortalite , akut MI nedeniyle hastaneye yatışlar ve yeni başlayan veya kötüleşen kalp yetmezliği (birleşik son nokta )  etkisini araştırmak amacıyla planlanmıştır.Çalışmaya  55 yaş ve üzeri diyabetik olmayan veya diyabetik olup 18 yaş ve üzeri olan ve kanıtlanmış  koroner kalp hastalığı  olan  12473 hasta alınmıştır. BEAUTIFUL çalışmasının plasebo kolu koroner arter hastası olup sol ventrikül disfonksiyonu olan ve kardiyovasküler korunma açısından iyi tedavi altında olan geniş bir gurubu oluşturmaktadır. Bu hasta gurubunda dinlenmedeki kalp hızının kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye olan etkisi ile ilgili değerlendirmede kalp hızı  70/dk ve üzerinde olan gurupta  kardiyovasküler ölüm riskinde  % 34 artış ( p=0.0041 ) , kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışlarda  % 53 risk artışı ( p <0.0001 ) , miyokard infarktüsü nedeniyle hastaneye yatışlarda % 46 artış (p=0.0066 ) ve koroner revaskülarizasyonda ise % 38 (p=0.037 ) artış saptanmıştır. Kalp hızındaki her 5 /dk artış  kardiyovasküler mortalitede % 8 (p=0.0005 ) , kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışlarda % 16 artış (p < 0.0001 ) , miyokard infarktüsü nedeniyle hastaneye yatışlarda %  7 (  p= 0.052 )  ve koroner revaskülarizasyonda ise %  8 artışa (p=0.034 )  yol açmıştır .Bu veriler geniş bir hasta popülasyonunda istirahatte kalp hızı yüksekliğinin sol ventrikül disfonksiyonu olan koroner kalp hastalarında bağımsız bir risk faktörü olduğunu   ortaya koymuş olmaktadır. Sonuçların kalp yetmezliği ve koroner olaylara yansımış olması dikkat çekicidir.Önemli olarak bu durum beta bloke ediciler, renin ajiyotensin aldosteron sistemi blokörleri ve diğer çağdaş tedavileri yüksek oranda alan bir hasta gurubunda gözlemlenmiştir. Günlük uygulama açısından artık bu hastaların izleminde  kalp hızının bir prognostik belirteç olarak değerlendirilmesi ve optimal tedaviyi yönlendirmesi kaçınılmaz olacaktır.

Diğer taraftan BEAUTIFUL araştırıcıları önceden belirlenmiş alt guruplardan biri olan kalp hızı 70/dk ve üzeri olan gurubu kalp hızı 70/dk altında olan gurupla karşılaştırdıklarında ivabradinle  ölümcül ya da ölümcül olmayan akut miyokard infarktüsü nedeniyle hastaneye yatışlarda % 36 oranında risk azalması ( p=0.001 ) sağlandığını bildirmişlerdir.Ayrıca ivabradin bu gurupta koroner revaskülarizasyon riskini de % 30 oranında düşürmüştür (p=0.016 ) . Sonuç olarak BEAUTIFUL çalışması: 1) Kalp hızının koroner kalp hastalarında özellikle sol ventrikül disfonksiyonu varlığında kardiyovasküler açıdan önemli bir risk faktörü olarak yerini sağlamlaştırmıştır. 2) İvabradinin sol ventrikül disfonksiyonu olan koroner arter hastalarına güvenle verilebileceğini , hatta beta bloke edici ilaçlarla birlikte kullanılabileceğini göstermiştir. 3) İvabradin tedavisinin kalp hızı 70/dk üzerinde olan  hastalarda koroner olayları önlemede ve revaskülarizasyon gereksinimini azaltmada etkili olduğu  anlaşılmıştır. 4) Tolere edilebilir beta bloke edici tedavi ile yeterli kalp hızı düşmesi elde edilemeyen , beta blok edici ilaçların kullanılamadığı ya da beta blok edici ilaçlara karşın semptomları devam eden koroner arter hastalarında güvenle kullanılabilir bir tedavi seçeneği olabileceğini ortaya koymuştur.

 

Koroner kalp hastalarında yüksek kalp hızının kalbin iş yükünü ve miyokardın oksijen tüketimini artırdığı , diyastolde miyokard perfüzyon zamanını azalttığı  ve bunun miyokardın oksijen sunu istem dengesini bozarak iskemiye neden olduğu düşünülebilir .  Yüksek kalp hızının aterosklerotik süreci hızlandırdığı ve hatta plak yırtılmasına neden olabileceği konusundaki kanıtlar da eklenince bu sonuçları anlamak kolaylaşmaktadır.

 

ÖNERİLEN KAYNAKLAR

 

1.Fox K,Ford I,Steg PG,Tendera M,Ferrari R on behalf of BEAUTIFUL Investigators.Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL ) : a randomised, double-blind,placebo-controlled trial .Lancet 2008;372:807-816.

2.Fox K, Ford I,Steg PG,Tendera M,Robertson M,Ferrari R , on behalf of the BEAUTIFUL investigators.Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) :a subgroup analysis of a randomised controlled trial.Lancet 2008; 372:817-21.

3.Fox K,Borer JS, Camm AJ,et al. Resting herat rate in cardiovascular disease . J Am Coll Cardiol 2007;50:823-30.

4.Ferrari R,Ceconi R,Guardigli G.Pathopysiological role of heart rate:from ischemia to left ventricular dysfunction.Eur Heart J  2008;10 (Suppl F):F7-F10.

5.Zamorano JL.Heart rate management :a therapeutic goal throughout the cardiovascular continuum.Eur Heart J 2008;10(Suppl F):F17-F21.